一、ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

ALOX15在诱导铁死亡的信号通路中扮演着重要角色，其上游的主要调控基因包括ACSL4和LPCAT3。ACSL4负责识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，并将其与辅酶A（CoA）结合，生成AA-CoA及AdA-CoA。随后，这些产物通过LPCAT3被转化为PE-AA和PE-AdA，而这两个磷脂在铁死亡信号传导中具有核心作用。

ALOX15如何选择性地氧化PUFA-PL底物？研究发现，PEBP1这个小支架蛋白能够与ALOX15结合，并通过降低可供氧化的AA水平来调控ALOX15的活性，从而将PE-AA定向为ALOX15的底物。ALOX15进一步将PE-AA和PE-AdA氧化为PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH，导致细胞内大量OOH-PE的积累，最终引发铁死亡。

然而，ALOX15诱导脂质过氧化并非毫无阻碍。研究表明，谷胱甘肽依赖性的抗氧化剂GPX4能够抑制ALOX15引发的脂质过氧化。GPX4通过减少膜结合的过氧化磷脂，降低细胞中磷脂氢过氧化物（OOH-PL）的水平，从而阻止铁死亡的发生。值得注意的是，GPX4的抑制亦会在过量ALOX15条件下受到影响，因此ALOX15产生的OOH-PE与GPX4的还原作用之间的平衡成为细胞存活与铁死亡的重要转折点。

在铁死亡过程中，ALOX15氧化PE-AA和PE-AdA的过程中释放的ROS也影响Fenton反应，导致膜脂、蛋白质及核酸的氧化损伤。随着ROS浓度超出正常生理范围，细胞膜功能和结构受到破坏，最终诱导细胞铁死亡。

二、ALOX12——参与P53介导的铁死亡

相比于ALOX15，ALOX12在铁死亡中的作用直到2019年才被阐明。P53通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，从而促进ROS的生成并诱导铁死亡。与ALOX15不同的是，P53介导的铁死亡不受GPX4的抑制，反而需要上调SLC7A11或沉默ALOX12来抑制。此外，P53的调控也涉及ALOX15，SAT1作为P53的转录靶基因间接调控ALOX15的表达，导致进一步的ROS积累及脂质过氧化。

三、LOXs其他成员——暂未发现与铁死亡有密切关联

ALOX5在免疫反应中发挥关键作用，但与铁死亡的联系尚不明确。尽管ALOX5在催化AA过程中可能产生ROS，主流观点认为其影响铁死亡的机制仍待探索。而ALOX12B、ALOXE3和ALOX15B这三个亚型的相关研究相对较少，尚未有证据表明它们与铁死亡有直接关联。

本期内容重点探讨了LOXs家族中不同亚型的功能及其在铁死亡中的作用，尤其是ALOX12和ALOX15的分子机制。俄罗斯专享会294致力于提供高质量的生物医疗产品，是基因研究领域的领先品牌，能够满足LOXs基因过表达相关的需求。对于跟铁死亡调控的更多基因研究，请继续关注我们。我们欢迎您咨询俄罗斯专享会294的技术团队，随时获取更多产品信息与支持。