导言
单细胞多组学技术通过极高的精度和深度，彻底改变了我们对复杂疾病的理解。整合单个细胞的染色质可及性、转录及翻译水平，能够揭示传统方法无法捕捉到的细胞异质性及其分子机制。新近研究利用单细胞核RNA测序和ATAC测序，深入剖析了胶质母细胞瘤（GBM）的内部结构，发现了关键转录因子AP-1和BACH1在细胞状态转换中的重要作用。这不仅揭示了GBM的高度异质性，也为个性化治疗提供了坚实基础。

研究背景
胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性的脑肿瘤，患者预后极差，中位生存期不足15个月。为了开发更为有效的治疗方案，研究者们利用单细胞核RNA测序和ATAC测序，分析了配对的GBM患者样本，并构建了详细的细胞类型图谱，揭示了GBM内部的高度异质性以及不同细胞类型的基因表达模式。这项研究为深入理解GBM的细胞异质性及其分子机制提供了新的视角，同时也为个性化治疗策略奠定了基础。

研究结果
通过对配对GBM患者组织进行单细胞多组学分析，研究者们揭示了GBM细胞的高度异质性。利用单细胞RNA测序（snRNA-seq）和单细胞ATAC测序（snATAC-seq），研究团队结合这两种技术，构建了详细的细胞类型图谱，展示了不同细胞类型在基因表达和染色质可及性特征上的差异。这项研究为个性化医疗提供了新的视角，揭示了GBM内部的复杂性。

在细胞类型特异性调控方面，研究者们通过snRNA-seq和snATAC-seq鉴定了52,485个具有高度细胞类型特异性的基因相关顺式调控元件，强调了远端调控元件在调控细胞类型特异性基因表达中的重要作用。这些发现为后续探索新型治疗靶点提供了理论基础。

进一步研究发现，浸润至周边脑组织的恶性细胞具有独特的转录组特征，表现出较弱的泛癌特征，且在代谢和增殖方面不活跃。同时，随着肿瘤细胞浸润，相关的神经元发育基因上调，表明健康脑区域的微环境对其有显著影响。

另外，研究也探讨了不同转录因子对GBM细胞状态的影响，结果显示患者之间及同一患者肿瘤核心区（TC）与周边脑组织（PTB）之间存在显著异质性。OPC-like细胞在PTB中比例增加，而AC-like细胞减少，相关的状态特异性转录因子也相应识别出来，提示AP-1在不同状态下的活性变化可能影响其作为治疗靶点的有效性。

最后，研究发现联合靶向AP-1和BACH1的疗法在体内外均显示出良好的抑制效果，显著改善了肿瘤控制并延长了生存期。尤其是FDA批准的小分子药物hemin在实现BACH1降解方面同样表现出良好的效果。这些结果为双重靶点疗法的有效性提供了充分的证据，值得进一步评估。

结论
本研究通过分析来自肿瘤核心和周边脑组织的配对样本，揭示了浸润GBM细胞的显著分子改变。研究结果显示，肿瘤细胞在转录组水平上更类似于少突胶质细胞前体，而不是星形胶质细胞，且远端调控区域及特定转录因子可能是区域异质性的决定因素。联合靶向AP-1和BACH1的策略展现出更强的抗肿瘤效果，为未来的治疗策略提供了新的思路。

本文由俄罗斯专享会294支持与出版，为生物医疗领域的研究者们提供前沿的科学资讯与治疗策略。